首次！清華頡偉組揭示早期胚胎多能性譜系獨特染色質狀態2019年12月17日，

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清華大學生命學院頡偉研究組在《自然─遺傳學》以長文形式，報道了題為《表觀遺傳組學分析揭示了原腸運動時期始發態多能性的獨特染色質狀態》（Epigenomic analysis of gastrulation identifies aunique chromatin state for primed pluripotency）的研究論文。該研究通過多種高靈敏染色質表觀遺傳學分析手段，發現小鼠植入後胚胎中的始發態多能性（primed pluripotency）細胞具有獨特的染色質結構。包括發育調控關鍵基因的啟動子區域富集非常強的H3K4me3/H3K27me3修飾（super-bivalency）。這一重要發現不僅闡明了細胞命運決定過程中動態的染色質調控機制，還為體外系統更好的模擬植入後胚胎發育，以及探索早期發育相關疾病提供了新的研究方向。在胚胎植入子宮後，伴隨著原始態多能性（naïve pluripotency）向始發態多能性的轉變，囊胚中的內細胞團（inner cell mass）分化為胚區的上胚層（epiblast）和胚外區的髒壁內胚層（visceral endoderm）。由上胚層細胞進一步通過原腸運動形成的外胚層（ectoderm）、中胚層（mesoderm）與內胚層（endoderm）則構成了器官發生以及個體形成所需要的細胞基礎。然而，由于譜系之間分離比較困難以及細胞數量稀少，人們對此過程中染色質調控機制仍然知之甚少。在該研究中，研究人員首先在小鼠胚胎發育的6.5與7.5天分離了不同胚層，並利用頡偉課題組前期開發的STAR ChIP-seq、miniATAC-seq與sisHi-C技術，系統地檢測了組蛋白修飾（H3K4me3、H3K27me3、H3K27ac）、染色質開放性以及三維基因組高級結構的狀態。研究人員發現，E7.5天外胚層的增強子在E6.5天上胚層中已經提前開放，

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而中胚層與內胚層中的增強子則是重新建立的，支持外胚層是上胚層細胞分化的默認分化狀態的假說。有趣的是，在具有始發態多能性的E6.5天上胚層中，研究人員發現，H3K4me3與H3K27me3在一部分發育基因的啟動子及附近區域，呈現非常強的雙價（bivalency）分布模式，

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研究人員定義這種狀態為super bivalency。Super bivalency能夠持續到外胚層，而在植入前早期胚胎、E5.5天上胚層、E7.5天中胚層、內胚層以及小腦、心髒等體細胞中均不明顯。此外，通過sisHi-C實驗，研究人員發現在E6.5天上胚層中被super bivalency標記的基因在三維空間中具有很強的互相作用。圖：早期胚胎發育過程中染色質狀態的動態調控為了研究super bivalency是如何建立的，研究人員聚焦于KMT2B（又名MLL2、WBP7），一種負責特異性催化雙價基因啟動子區域H3K4me3的甲基轉移□。前期研究表明，該催化□在受精卵中的缺失會導致小鼠胚胎發育致死，而從E11.5天敲除卻並不影響胚胎發育。研究人員發現，在受精卵時期敲除Kmt2b將會影響E6.5上胚層中雙價基因啟動子區域的H3K4me3建立。與此同時，super bivalency標記的基因的三維空間作用也伴隨下降。最後，super bivalency的缺失極大地影響了與部分發育核心調控基因的激活。綜上所述，

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該研究在小鼠植入後胚胎發育過程中系統地研究了表觀遺傳組建立的分子機制，發現了始發態多能性中存在super bivalency這一獨特的染色質狀態，

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並進一步揭示了在細胞命運決定過程中super bivalency參與調控核心基因轉錄激活的重要功能。圖：頡偉教授課題組合影（右一為頡偉）頡偉教授為本文的通訊作者，清華大學生命科學聯合中心博士研究生向雲龍與博士後張宇為本文共同第一作者。相關論文https://www.nature.com/articles/s41588-019-0545-1 ===如需微信轉載，請關注並留言至“小柯生命”微信公眾號。最近幾年來，全球每年發表的論文已經是爆炸式發展。雖然發表論文的一個動力是讓大家知道最新的發現，但糾正學術記錄卻沒有得到同樣的重視。要改正已發表研究的其中一個方式是發出修正聲明 (correction)，另一個用來警示讀者研究有問題或無效的方式當然就是撤稿 (retaraction)。撤稿通常都是由期刊編輯發現文章中有嚴重錯誤，

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而這個錯誤會影響到研究發現的可信度時發布的。大部分的撤稿都是源自于作者不端行為的事實，從而讓撤稿這件事被貼上消極標簽。每年大約有 600 篇文章被撤，其中因真實錯誤導致的不到 20%。（大部分的撤稿是由“真實錯誤”和“學術不端”引起的）可是，過去幾年也有過幾次的案例是作者主動站出來，承認自己的文章中有重大錯誤，要求編輯撤稿，而學界紛紛對這樣的行為點贊。盡管如此，撤稿的負面印象還是太過強烈，大部分的作者都對揭露自己發表工作中的錯誤卻步。因此，只有當作者自己發現文章中的問題時，他們通常不太願意撤稿，就讓錯誤的科研記錄依然在冊。雖說科學自我糾正的本質備受推崇，卻因為大眾對撤稿的負面印象而受到阻礙。前陣子，

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Daniele Fanelli 就提議自發性撤稿體系 (self-retracting system)，清楚區分出作者撤稿是基于真實錯誤，

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而非學術不端行為。他建議，譬如自我引用被當作一個單獨的類型一樣，自發性撤稿應該也要獨立出來成為一個類型。如果文章所有的共同作者基于“可記錄的錯誤”同時提出撤稿，期刊政策應該要讓他們被歸類在自發性撤稿。相反的，如果撤稿的原因是不端行為，就不能讓作者簽署聲明，

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清楚表示出這個撤稿並不是由作者發起的“真實撤稿”。這個建議目前受到許多科研人員，甚至期刊編輯的支持。但這個提議也會產生一個潛在問題：如果研究人員利用自發性撤稿來掩飾自己的不端行為該怎麼辦？對此，Fanelli 表示：「最糟遭也就只有那些偽造多篇文章的作者有可能從不誠實的自發性撤稿中獲得好處。這樣也算是問題嗎？」確實，但這也顯示，發展相關的政策時，期刊需要考量許多方面，比如設立判斷自發性撤稿是否為誠實的錯誤的方法，

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了解是否有任何共同作者不願意簽署撤稿聲明等等。但如果自發性撤稿能變成現實，是積極且激勵人心的一步，以長遠來看對科學是有好處的。撤稿是在學術發表中特有的行為，但太過以期刊為中心反而產生消極印象。撤稿一般被視為一種懲罰，對科研人員的職業生涯有深遠的影響，在沒有任何區分的情況下撤稿是違反糾正科研記錄的。一直以來都有人宣揚要讓撤稿變得更以作者為中心，而不只是期刊編輯用來宣告不端行為的主要工具。因此，自發性撤稿體系或許能朝這個方向邁進。以上文章來自意得輯Insights使用意得輯任意服務贈《英文科技論文寫作的100個常見錯誤》1本清華大學出版社在售，

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